• Un pulpo para millones de moléculas

    Descubrimiento de Sustancias Activas de Alta Velocidad Totalmente Automatizado

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    Experiments in miniature: the screening robot "octopus” performs thousands of biochemical reactions simultaneously, delivering an extremely high throughput. The reactions take place in plates 15 centimeters long, each of which contains 1,536 wells.

En la búsqueda de nuevos ingredientes activos para medicamentos, los investigadores de Bayer utilizan robots altamente eficientes. En instalaciones de rendimiento ultra-alto totalmente automatizadas, prueban millones de sustancias en cuanto a su efecto farmacológico - y encuentran candidatos que podrían significar potencialmente la consecución de un nuevo medicamento.

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  • El reto:
    Encontrar nuevos ingredientes activos para los productos farmacéuticos es cada vez más complejo y costoso.
  • Solución:
    En los laboratorios de análisis de Bayer, la búsqueda de nuevas moléculas activas se realiza de forma totalmente automática, gracias en parte a un robot capaz de procesar hasta 1 millón de muestras al día.
  • Beneficio:
    Los investigadores de Bayer pueden proceder más eficazmente en el descubrimiento de sustancias activas e, idealmente, proporcionar nuevos medicamentos para los pacientes más rápidamente.

El asistente de investigación más importante no dice ninguna palabra. Con precisión extrema realiza sus análisis: a máxima velocidad, el robot prueba sustancias de la biblioteca de Bayer y procesa varias placas simultáneamente. "El pulpo”, así lo llaman sus mandantes - los investigadores de Bayer alrededor del doctor Bernd Kalthof, responsable de la Tecnología de High-Throughput-Screening en la División Pharmaceuticals en Wuppertal.
"Con nuestro nuevo robot de rendimiento ultra-alto podemos probar diariamente el efecto farmacológico de hasta un millón de sustancias”, señala el científico. Hace 20 años, todo el personal de un laboratorio habría necesitado alrededor de 100 años para realizar este trabajo.

10 años

de desarrollo de medicamentos le sigue al screening

Gracias a su estructura modular, el robot se puede utilizar de manera flexible

Sin embargo, a diferencia de su homólogo del fondo del mar, el pulpo mecánico en Wuppertal tiene solo cuatro brazos en vez de ocho. Con ellos procesa las muestras con una velocidad extremadamente elevada. "La nueva instalación de robots nos abre posibilidades totalmente nuevas de diseñar experimentos”, indica el doctor Kalthof, pues consta de distintos módulos que los expertos pueden combinar cada vez. De este modo, los nuevos métodos se pueden integrar rápidamente según sea necesario en la instalación de alto rendimiento. Lo importante para el alto rendimiento - el número de muestras estudiadas por día - y para la flexibilidad es la infraestructura en la que está incorporado el pulpo totalmente automático. Por ejemplo, un segundo robot prepara los recipientes de reacción con las sustancias de ensayo, solo así se pueden procesar alrededor de 60 mil placas al año. Y esto requiere alta tecnología en todos los planos: "También nuestros sistemas de computadoras deben armonizar con el sistema del robot. Por ello desarrollamos una infraestructura de base de datos especial y un software propio para la evaluación”, señala el doctor Kalthof.

El señor del pulpo: el doctor Bernd Kalthof busca los ingredientes activos del futuro con el robot de alto rendimiento.

Probamos cada una de las 4.1 millones de moléculas de nuestra biblioteca de sustancias en cuanto a un efecto deseado.

El screening es el primer paso en el largo camino hacia un nuevo medicamento. El doctor Kalthof describe el proceso: "Probamos cada una de las 4.1 millones de moléculas de nuestra biblioteca de sustancias en cuanto a un efecto deseado.” Y solo en uno de cada 400 candidatos encuentran los investigadores en promedio un efecto. Los científicos de Bayer caracterizan y mejoran entonces las moléculas activas encontradas en equipos de proyecto interdisciplinarios. "En este proceso, muchas moléculas se descartan hasta que en el caso óptimo después de 10 a 12 años un nuevo medicamento aprobado marca el punto final del desarrollo de medicamentos”, agrega el doctor Kalthof. En el screening de ingredientes activos, muchas historias de éxito de muchos medicamentos de Bayer y candidatos a desarrollo vivieron sus inicios. Así descubrieron los investigadores el compuesto inicial para el ingrediente activo rivaroxabán mediante la instalación predecesora del pulpo.

El pulpo necesita alimento especial para realizar su trabajo: una condición para el screening de rendimiento ultra-alto - los expertos hablan a partir de 100 mil muestras al día - es la miniaturización de los recipientes de ensayo: "Trabajamos con así llamadas placas de microtitulación, las cuales tienen 1,536 pozos separados para la reacción bioquímica. El volumen de los pozos minúsculos es incluso más pequeño que una gota de lluvia promedio”, explica el doctor Kalthof. En el pulpo, las placas ya están equipadas con los candidatos a ingrediente activo. Los investigadores prueban sus efectos, por un lado, en proteínas aisladas, y por el otro, en células vivas. Para ambos formatos de prueba utilizan métodos de medición a base de luminiscencia o fluorescencia. Una variación de las señales luminosas medidas así indica que una sustancia interviene en el proceso que los investigadores quieren controlar farmacológicamente.

Robots bajo atmósfera protectora: el doctor Donald Bierer (foto izquierda) prepara la instalación para el cribado del catalizador. Junto con su equipo, busca los aceleradores químicos de la reacción y hace posible así en parte la primera síntesis de ingrediente activo.
La doctora Anke Müller-Fahrnow (foto derecha) es responsable de Lead Discovery, incluyendo el laboratorio de cribado en Berlín. Al igual que el pulpo en Wuppertal, también esta instalación funciona de manera totalmente automática.

En la investigación farmacológica hace mucho que en Bayer apostamos por los robots

"En la investigación farmacológica hace mucho que en Bayer apostamos por los robots”, dice la doctora Anke Müller-Fahrnow, responsable de Lead Discovery en Berlín. Ella y su equipo operan un segundo laboratorio de screening con una instalación de robot similar. En Colonia, colegas prueban y optimizan anticuerpos terapéuticos con un esquema similar: analizan las propiedades de enlace de más de 10 mil anticuerpos. Sin embargo, los robots también operan los así llamados laboratorios de preparados, almacenes de sustancias en Berlín y Wuppertal que abastecen de candidatos a ingrediente activo a toda la investigación de Bayer. "Obviamente, los colegas ahí revisan todas las sustancias periódicamente en cuanto a su pureza, lo cual también se realiza de manera totalmente automatizada”, dice el doctor Kalthof.

Cribado para Rivaroxabán

La historia del ingrediente activo rivaroxabán empezó en 1998 en los laboratorios de cribado de Wuppertal. En ese entonces, la biblioteca de sustancias de Bayer tenía 200 mil compuestos que se cribaron en busca de una estructura guía adecuada. El rivaroxabán se utiliza para disminuir la coagulación sanguínea y evitar así los trombos. Inhibe el factor Xa, el cual juega un papel importante en el surgimiento de trombos. Hoy, rivaroxabán está aprobado en más de 130 países para la prevención y el tratamiento de tromboembolias, es decir, oclusiones vasculares que surgen debido a coágulos sanguíneos. El ingrediente activo ayuda, por ejemplo, en la prevención de eventos vasculares cerebrales en pacientes con fibrilación auricular no valvular

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Un pulpo con cuatro brazos: la singular instalación puede cribar en poco días toda la biblioteca de sustancias de Bayer con 4.1 millones de moléculas. El colaborador de Bayer Georg Schmidt construyó el pulpo, junto a él está su colega Maike Günther

Los robots generan moléculas totalmente nuevas

La automatización se extiende en Bayer por muchas áreas de investigación: también la síntesis de nuevas moléculas para la biblioteca de sustancias puede realizarse potencialmente de manera automatizada por completo. Si los químicos de Bayer tienen problemas en determinadas reacciones, obtienen ayuda en el laboratorio de katalysis-screening: "Por lo general encontramos soluciones agregando o cambiando un catalizador - un acelerador químico de la reacción”, indica el doctor Donald Bierer, responsable del laboratorio de screening de catálisis en el Centro de investigación de Bayer en Wuppertal. La parte medular de la plataforma es también un robot que puede realizar simultáneamente hasta 192 reacciones. Así, los investigadores encuentran en el esquema miniaturizado soluciones para la producción de nuevos ingredientes activos. "Les hacemos llegar nuestros resultados a los químicos y en 90 por ciento de los casos también se logra la reacción a gran escala. En el otro 10 por ciento buscamos una solución con nuestros investigadores en el lugar, agrega el doctor Bierer. Su equipo no solo coopera con los investigadores en la química médica, sino con muchas otras secciones de Bayer. "Ésta es realmente la receta del éxito desde que en 2012 iniciamos con la planeación de la plataforma - con trabajo en equipo llegamos a nuevas soluciones.”

Más de 4 millones de moléculas están adormecidas en la biblioteca de sustancias de Bayer y esperando para demostrar sus efectos farmacológicos en las pruebas de detección.
1.536 reacciones bioquímicas se realizan simultáneamente en las placas de microtitulación de largo 15 cm utilizados por los científicos.
2 pulpos estarán a la mano para apoyar Bernd Kalthof y su equipo desde mediados de 2017 en adelante, cada realización de hasta 1 millón de experimentos de forma completamente automática todos los días.
Cerca de 12 años es el tiempo que se necesita para el desarrollo de un nuevo producto farmacéutico, desde la primera idea hasta la aprobación de comercialización.

El robot es capaz de conducir hasta

192

reacciones simultáneas.

En ese entonces, el laboratorio de screening de catálisis totalmente automático, bajo atmósfera de gas protector a escala pequeña, era el segundo de su tipo en todo el mundo y más bien un prototipo. Hoy, la instalación marcha en operación de rutina y el esquema se difunde en todo el mundo. El doctor Bierer y el equipo de screening de catálisis hacen posible así la síntesis de candidatos a ingredientes activos, que sus colegas inicialmente no pudieron fabricar o solo pudieron fabricar en cantidades demasiado pequeñas. De este modo, las sustancias pudieron pasar más rápidamente a fases de prueba más avanzadas, como estudios preclínicos en la División Pharmaceuticals o ensayos de campo en Crop Science. Estos candidatos a ingrediente activo constituyen la base de un amplio programa de síntesis, por ejemplo, en la Química Médica. En ello, se fabrican miles de variantes ligeramente modificadas de la molécula inicial, para encontrar aquélla con el mejor efecto.

Los requisitos aumentan en todas las áreas, también en los screenings farmacológicos: "Por ello, aumentamos el rendimiento en todas las áreas para lograr una mayor probabilidad de dar en el blanco, explica el doctor Kalthof. Y el corazón de la estrategia es un pulpo totalmente automático en Wuppertal. Realiza su trabajo diario de manera confiable como un reloj. Esto se le debe agradecer al colega del Kalthof, Georg Schmidt: junto con técnicos y constructores de proveedores, desarrolló la singular instalación: "No existían las soluciones prefabricadas para este tipo de instalaciones", explica Schmidt. Y los investigadores de Bayer ya planean los siguientes pasos: a mediados de 2017 un segundo pulpo empezará a trabajar en los laboratorios de screening del doctor Kalthof. "Así alcanzaremos ahora sí los ocho brazos", dice el señor del Kraken.

Entrevista: Virendar kaushik

"Robots en la vida diaria del laboratorio”

research conversó con el docor Virendar Kaushik, director de Bioquímica y Biofísica en el Broad-Institute del Massachusetts Institute of Technology and Harvard, sobre los robots en los laboratorios químicos y biológicos. Bayer coopera estrechamente con la institución en la costa este estadounidense, sobre todo en la oncología y en enfermedades cardiovasculares.

¿Cuándo empezaron los científicos a utilizar robots en el laboratorio?

Se utilizaron robots por primera vez en los 80 en la investigación biomédica, más exactamente en el desarrollo de ingredientes activos. En ese entonces el trabajo era el procesamiento de muestras, por ejemplo, al preparar series de dilución y al repartir los líquidos en los recipientes de reacción o las placas de microtitulación. Con la automatización se buscaba aumentar la precisión y, a su vez, reducir los movimientos monótonos y repetitivos de las personas

¿Dónde están las aplicaciones en la actualidad?

Hoy día, los robots se utilizan en gran parte en la investigación biológica y química. En el desarrollo de ingredientes activos, los robots les permiten a los químicos crear grandes bibliotecas de sustancias de un jalón y a los biólogos probar miles de estas moléculas en un experimento in vitro. Para ello, los investigadores solo deben proporcionar una cantidad grande de reactivos, seleccionar el programa y presionar "Inicio".

¿Qué papel jugarán los robots en el futuro en la ciencia?

Creo que las aplicaciones de robots seguirán aumentando. En especial debido a la miniaturización de los esquemas de reacción, muchas tareas deben ser realizadas por robots. Para los formatos experimentales de este tipo, a las personas les faltan la agudeza visual y la habilidad.

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