• Sangre dulce en el reino del centro

    Tratar la Diabetes en Asias

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    Mermelada de azúcar: Las células del cuerpo suelen absorber la glucosa (globos superiores en el gráfico) después de que el páncreas ha liberado la hormona de la señal de insulina (globos abajo). En los pacientes con diabetes tipo 2, este mecanismo sólo funciona inadecuadamente y la glucosa nociva se acumula.

La diabetes avanza en todo el mundo, pero China rompe todos los récords. El ingrediente activo farmacéutico acarbosa les ayuda a los pacientes diabéticos asiáticos a controlar el azúcar en su sangre. La producción de ingredientes activos de Bayer optimiza ahora las bacterias que producen la sustancia con la ayuda de las tecnologías de biología molecular más novedosas

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  • El reto:
    La diabetes tipo 2 está en aumento en todo el mundo, especialmente en Asia, donde más y más personas se ven afectadas. La necesidad médica de acarbosa, un ingrediente activo producido por bacterias, está aumentando.
  • Solución:
    Se pueden utilizar nuevos métodos de biología molecular para optimizar selectivamente las cepas bacterianas que producen la sustancia activa.
  • Beneficios:
    El uso de microbios optimizados puede ayudar a que la producción de acarbosa sea aún más eficiente.

El Extremo Oriente se acerca cada vez más al occidente, al menos en cuestiones de estilo de vida y alimentación: en China, las hamburguesas y las alitas de pollo van siendo más frecuentes en el menú diario. "Con la economía creciente y la modernización del país, se han modificado los hábitos alimenticios”, dice Xiaoqing Li, Gerente en el área de Medical Affairs en Bayer, China. "En las últimas décadas ha aumentado fuertemente la obesidad en la población y la actividad deportiva disminuye.”

El sobrepeso se extiende también en China

Estos desarrollos llevan a un aumento de determinadas enfermedades, principalmente la diabetes mellitus: entretanto, casi una décima parte de la población china la padece - todavía en 1994 era solo 2.5 por ciento. Y la tendencia no se detiene: "La diabetes mellitus (diabetes tipo 2) avanza en China, no solo en el caso de personas de edad avanzada, sino entretanto también en los niños”, dice Li. Y solo cada tercera persona tiene conocimiento de su enfermedad.

En el Mundo, alrededor de

415 millones

son afectados por la Diabetes el dia de hoy– para el 2040, esa cifra podría ser 642 millones.

La enfermedad del azúcar se puede tratar bien en función del estadio. Así, en China también aumenta la demanda de antidiabéticos. Un medicamento antidiabético de Bayer contiene el ingrediente activo acarbosa, el cual se produce en Wuppertal, la sede de fundación de Bayer: alrededor de 80 por ciento de la sustancia emprende el viaje al país asiático. "La acarbosa se produce biotecnológicamente mediante la bacteria Actinoplanes”, explica Till Zemke, responsable de las operaciones de la producción del ingrediente activo acarbosa de Bayer en Wuppertal. Debido a la gran demanda, desde hace más de 20 años los investigadores de Bayer trabajan continuamente en mejorar las condiciones de fabricación de la acarbosa. Con la ayuda de tecnologías novedosas, en los últimos años pudieron analizar más detalladamente las cepas de las bacterias Actinoplanes, las cuales se utilizan para la producción de acarbosa.

Asiáticos con sobrepeso: en China, jóvenes entrenan con el objetivo de perder los kilos de más.

La diabetes mellitus (diabetes tipo 2) avanza en China, no solo en el caso de personas de edad avanzada, sino entretanto también en los niños

En el cuerpo, el ingrediente activo acarbosa retrasa la producción de molé- culas de monosacárido, en especial glucosa, inhibiendo determinadas enzimas en el intestino delgado, responsables de la descomposición de moléculas complejas de polisacáridos. De este modo, la acarbosa puede disminuir significativamente el aumento del nivel de glucosa en la sangre después de una comida.

More Food for Bacteria Thanks to Acarbose

The active ingredient is useful not only to diabetes patients. In nature, acarbose secures the supply of nutrients for Actinoplanes. This species of bacteria produces acarbose and excretes it into the environment, where the compound prevents polysaccharides from being used by competing bacteria by inhibiting their production of polysaccharide-cleaving enzymes, rendering this source of food useless to them. Actinoplanes by contrast has full access to these nutrients as it produces its own polysaccharide-degrading enzymes which are not inhibited by acarbose. In this way, Actinoplanes wins the battle for nutrient sources against competing bacteria.

Cuando en la persona saludable las moléculas de monosacárido pasan a la sangre, la hormona insulina hace que otras células del cuerpo absorban pronto el azúcar en la sangre y la utilicen como proveedora de energía. Sin embargo, en los pacientes con diabetes tipo 2 las células del cuerpo desarrollan una especie de resistencia a la insulina que hace que las células ya no puedan absorber como es habitual la glucosa de la sangre. Y la sangre dulce, enriquecida con glucosa, puede causar graves daños en el cuerpo: los valores de azúcar elevados afectan con el tiempo los vasos sanguíneos. Sobre todo los capilares finos en los ojos y los riñones padecen con ello. Las consecuencias: daños en la retina del ojo, insuficiencia renal, úlceras o eventos vasculares cerebrales

92.4 millones

de adultos en China padecen de diabetes.

En los pacientes con diabetes tipo 2, la acarbosa inhibe determinadas enzimas digestivas del intestino delgado, retrasa la liberación de glucosa de los polisacáridos complejos y reduce de este modo considerablemente el aumento del nivel de azúcar en la sangre después de una comida.

Nuevas herramientas para la optimización de bacterias

Para cubrir la creciente demanda médica de acarbosa en Asia, los científicos de Bayer planean ahora modificaciones controladas del genoma de la bacteria para hacer todavía más eficiente la producción de acarbosa y, a su vez, eventualmente seguir optimizando la calidad ya desde ahora muy elevada de la acarbosa producida.

"El desarrollo técnico permite nuevamente esquemas totalmente nuevos para refinar incluso los procesos establecidos”, asegura el doctor Winfried Rosen, responsable de operaciones de la producción del ingrediente activo acarbosa en Wuppertal. Los científicos elaboran una especie de mapa del genoma de la bacteria Actinoplanes, con todos los genes conocidos y sus características. En él se puede ver dónde está cada gen y cómo se diferencia entre sí el ADN de las distintas cepas utilizadas también en el pasado.

"Para esta tarea recurrimos a especialistas del Centro de Biotecnología, abreviado CeBiTec, de la Universidad de Bielefeld”, dice el señor Zemke. "Los expertos realizan ahí investigación de punta en cuestiones de bioinformática y secuenciación del genoma.” Con su equipo de trabajo del CeBiTec "Investigación del genoma de microorganismos industriales”, el profesor Alfred Pühler secuenció todo el genoma de las distintas cepas de Actinoplanes. "Además, pudimos analizar qué genes son particularmente activos y qué proteínas y productos metabólicos producen las bacterias”, explica el profesor Pühler. Los investigadores analizaron detalladamente sobre todo las rutas metabólicas que intervienen en la producción de acarbosa. Por ejemplo, también compararon cómo se diferencian las actividades genéticas con distintas fuentes de nutrientes o fases de crecimiento. Se obtuvo con ello un enorme acervo de conocimientos. "Estos conocimientos podríamos aprovecharlos entonces para modificar controladamente, si es el caso, también la cepa de producción actual”, dice el profesor Pühler.

Till Zemke en la planta de producción de acarbosa de Bayer en Wuppertal..
Las bacterias producen la sustancia natural en grandes fermentadores, visto por los empleados de Bayer Thomas Kiesl.

Un regulador genético promete una mayor producción de ingrediente activo

Su equipo y los colegas de Bayer quieren modificar, por ejemplo, un gen regulador. "Influye en la región de ADN responsable de la síntesis de acarbosa”, asegura Alfred Pühler. Si los investigadores logran modificar este regulador de modo que incremente la actividad de esta región del ADN de acarbosa, la bacteria podría producir más ingrediente activo. Otro objetivo podría ser inhibir la producción de componentes secundarios que normalmente se tienen que retirar en costosas etapas de purificación.

Los desarrollos técnicos nos permiten refinar incluso los procesos establecidos.

En la teoría, estas mejoras se pueden planear con los mapas genéticos de forma aún relativamente sencilla. Pero en la realidad, los procesos y las relaciones en la célula de la bacteria son mucho más complejos. "Probablemente no sea solo un ‘interruptor’ que tenemos que conmutar. Es más probable que tengamos que combinar muchos ‘interruptores’ para lograr nuestro objetivo”, señala el doctor Zemke.

Desde hace 20 años los investigadores de Bayer optimizan la cepa

La modificación controlada de determinados genes no es posible sin el mapa del genoma. Antes, los investigadores de Bayer generaban mutaciones casuales en la herencia genética de Actinoplanes ya sea mediante agentes químicos o radiación UV. Después probaban si estas modificaciones aumentaban el rendimiento de acarbosa. "El análisis tomaba muchísimo tiempo. Teníamos que seleccionar de miles de bacterias las pocas que crecían bien y producían mucha acarbosa”, explica el doctor Zemke.

Para tener microbios más eficientes

Los grandes ayudantes pueden ser minúsculos: desde 1967, los investigadores de Bayer utilizan la cepa de bacterias Actinoplanes que produce la sustancia natural acarbosa. En las últimas décadas, optimizaron la cepa mediante mutaciones casuales y una hábil selección de las cepas con variaciones genéticas ventajosas. Gracias a una biología molecular moderna - las tecnologías Omics - actualmente los científicos mejoran los microbios con un fin específico: por ejemplo, mediante la genómica, los investigadores leen todos los genes de una cepa de bacterias y comparan sus microbios de producción y sus hermanos habituales. Así encuentran genes que llevan a una mayor actividad de biosíntesis. Con la transcriptómica y la proteómica analizan qué genes lee la bacteria, es decir, los utiliza. Los científicos obtienen una instantánea del estado celular registrando todos los productos metabólicos en un así llamado estudio de metabolómica. Por ejemplo, mediante la modificación de los genes identificados, generan entonces bacterias de alto rendimiento que portan genes para una cuota de producción elevada: de este modo, incrementan la eficiencia de la producción de acarbosa.

Más de

3,000 toneladas

de acarbosa han sido producidas en el sitio de Wuppertal de Bayer y exportadas a varias partes del mundo desde que se lanzó el producto. (Fuente: Bayer)

De este modo laborioso, los expertos de Bayer entrenaron en los últimos 20 años a los pequeños productores del ingrediente activo para tener un rendimiento cada vez mayor. En comparación: la cepa original de las bacterias Actinoplanes producen menos de 0.5 gramos de acarbosa por litro de medio de cultivo, la cepa que se utiliza actualmente produce cerca de ochenta veces más. "Con la ayuda de nuevas tecnologías y gracias a nuestro socio de cooperación del CeBiTec, hoy también podemos comprender las modificaciones que en el pasado generamos por casualidad”, describe el profesor Zemke el potencial de la genómica y la bioinformática. "Podemos seguir la evolución controlada desde la cepa original hasta la cepa de producción actual y volver a sacar de ello nuevas conclusiones.” Los investigadores caracterizaron de este modo cerca de dos mil de estas mutaciones en el genoma de Actinoplanes, las cuales causan una mayor capacidad de rendimiento, y las registraron como patente

Pero CeBiTec y Bayer ya preparan el siguiente paso tecnológico relacionado con el Genome Editing: con nuevos métodos biológicos moleculares, hoy se puede modificar controladamente el ADN en el genoma. Casi como con una tijera molecular que les permite a los investigadores recortar genes y reemplazarlos. "Hemos adaptado el Genome Editing a Actinoplanes”, reporta el profesor Pühler. "De este modo, ahora podemos modificar controladamente mediante tecnología genética determinados genes del organismo.” En el proyecto, los investigadores de Bayer y CeBiTec quieren optimizar conjuntamente el Actinoplanes para que sea un productor de ingrediente activo todavía más efectivo, para seguir ofreciendo así a los pacientes diabéticos en Asia y en todo el mundo una terapia óptima.

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