Investigación en moléculas pequeñas para nuevos medicamentos

Combatir las causas del cáncer selectivamente

Cada tumor es distinto, existen cientos de cuadros patológicos. Esto hace difícil la terapia de una enfermedad cancerosa. Ahora, los nuevos métodos permiten a los investigadores obtener un panorama detallado de la biología de las células malignas. Con base en dichos conocimientos, los científicos de Bayer desarrollan nuevas formas de tratamiento muy prometedoras con la ayuda de las llamadas moléculas pequeñas.

STORY CHECK

 

Reto:

El cáncer es la segunda causa de mortalidad más común en el mundo. En 2015, 8.8 millones de personas murieron como resultado de tumores.

 

Solución:

Los investigadores ahora entienden mucho mejor cómo se desarrollan los tumores. Planean usar este conocimiento para intervenir específicamente en la señalización tumoral. Uno de los enfoques que utilizan implica productos farmacológicos basados en moléculas pequeñas.

 

Beneficio:

Los nuevos medicamentos de Bayer podrían ayudar a los pacientes con tumores cerebrales, leucemia mieloide aguda y otras formas de cáncer en el futuro.

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Algunas veces las quimioterapias causan efectos adversos intensos. Un problema general de este tipo de terapia, la cual se introdujo por primera vez hace alrededor de 60 años. A menudo, los pacientes sufren náuseas, vómito, agotamiento, alopecia e inflamaciones de las mucosas. Pero para muchos enfermos de cáncer, estos medicamentos siguen siendo la mayor esperanza de sobrevivir a su enfermedad. Por lo general, los agentes de quimioterapia contienen sustancias tóxicas, las cuales matan sobre todo a las células cancerosas de rápido crecimiento. Sin embargo, también dañan a aquellas células sanas que tienen una alta tasa de división, por ejemplo, las células de los folículos pilosos. Así surgen los efectos adversos.

En los años recientes, los investigadores han desarrollado muchas nuevas posibilidades de combatir los tumores. “El objetivo es tratar selectivamente a determinados grupos de pacientes, y esto con considerablemente menos efectos adversos“, dice el doctor Marcus Bauser, responsable del área en el Departamento de Química Médica de la División Pharmaceuticals de Bayer. En muchos casos, ya desde hoy es posible una terapia más efectiva con una calidad de vida notablemente mejor. Incluso la remisión de algunos tipos de cáncer está cada vez más cerca.

Investigadores de Bayer, como la doctora Mira Pavkovic  - aquí observando un portaobjetos con tejido tumoral -, desarrollan novedosas posibilidades de tratamiento.

Pero incluso así, la necesidad médica es grande. De acuerdo con datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2015 fallecieron en el mundo 8.8 millones de personas por enfermedades tumorales. Con ello, el cáncer es la segunda causa de muerte más frecuente a nivel mundial. El pronóstico de dicha organización es todavía más alarmante: Los expertos esperan un aumento de nuevas enfermedades de 70% en las siguientes dos décadas. “Se requieren urgentemente nuevas terapias para poder salvar más vidas humanas“, subraya la doctora Andrea Hängebarth, responsable del Departamento de Vías de Señalización Oncogénicas en la investigación farmacéutica de Bayer.

En las pasadas décadas, la herramienta de los oncólogos fueron sobre todo las operaciones para retirar tumores así como la radioterapia y quimioterapia. El objetivo de éstas últimas es dañar en tal medida el tejido tumoral, que las células cancerosas terminen por morir. Estos métodos son en parte muy exitosos, pero con frecuencia no son perdurables.

Cada tumor es diferente. Hay cientos de imágenes clínicas diferentes, que es lo que hace

Sin embargo, hoy en día los especialistas conocen mucho más sobre las causas del cáncer, por lo que descubren esquemas totalmente nuevos para terapias. En ello, ponen su mira en estructuras moleculares individuales, responsables de las características especiales de las células tumorales. Como armas, los investigadores Hängebarth y Bauser utilizan “Small Molecules“ especiales, es decir, pequeñas moléculas que pueden atacar las vías de señalización del tumor. Las “Small Molecules“ en la terapia del cáncer también actúan dentro de las células. Esto las diferencia de otro grupo de principios activos muy prometedor: Los anticuerpos terapéuticos comparativamente enormes, que atacan la superficie de las células cancerosas“, explica Hängebarth.

El objetivo es tratar selectivamente

a determinados grupos de pacientes,

con considerablemente menos

efectos adversos.

 

Dr. Marcus Bauser

En la búsqueda de pistas: Al principio del desarrollo de medicamentos está el análisis de muchos marcadores diagnósticos. El colaborador técnico Seren Nesan prepara jeringas para la extracción de sangre de animales de experimentación en un laboratorio en Berlín.

Los investigadores buscan diferenciar más selectivamente las células cancerosas de sus hermanas saludables. En la quimioterapia clásica, con la ayuda de venenos celulares se diferencia de manera relativamente burda entre las células que se dividen rápidamente y las células que crecen lentamente. Se destruyen sobre todo las células con gran actividad de partición. Los investigadores del cáncer de hoy buscan diferencias mucho más finas entre las células benignas y las malignas. Se trata, por ejemplo, de enzimas o receptores, es decir, determinadas proteínas que tienen un papel importante en procesos específicos del cáncer, llamados vías de señalización oncogénicas. Con la ayuda de métodos de comprobación especialmente desarrollados, estas proteínas se pueden detectar como biomarcadores - también llamados marcadores tumorales - en muestras de los pacientes. Los biomarcadores son indicadores mensurables que pueden proporcionar información sobre los procesos de la enfermedad, por ejemplo, las características de un tumor. Si se conocieran estos biomarcadores tumorales individuales, los médicos podrían poner a disposición del paciente una terapia que se ajuste a su tumor. Los especialistas lo denominan medicina de precisión.

Animación: cómo funciona un inhibidor DHODH

El objetivo de los investigadores alrededor de Hängebarth y Bauser es desarrollar nuevas terapias del cáncer con base en pequeñas moléculas que intervengan de manera certera y efectiva en las vías de señalización oncogénicas, con el fin de matar las células cancerosas y encoger los tumores. “A final de cuentas, con la ayuda de la química queremos hacer realidad un tipo de kit de herramientas para médicos. Así, el médico puede auscultar a su paciente y proporcionarle después una terapia individualmente adecuada - el medicamento para el cáncer que más se ajuste a ese  kit”, resume Bauser.

Esto requiere mucho trabajo de desarrollo, ya que los científicos no solo tienen que desarrollar nuevos principios activos, sino adicionalmente también estrategias para encontrar los biomarcadores. Para el desarrollo de los así llamados Companion Diagnostics, es decir, pruebas de diagnóstico acompañantes, Bayer colabora estrechamente con empresas de diagnóstico especiales.

 Inhibidor de FGFR: En el primer proyecto se buscó encontrar qué pacientes se pueden ver más beneficiados por un nuevo inhibidor desarrollado, el así llamado receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, abreviado FGFR. Para ello, especialistas de Bayer desarrollaron una estrategia para detectar el biomarcador más adecuado. Un primer estudio clínico en pacientes con cáncer de vejiga arrojó resultados muy prometedores, si bien hasta la aprobación hay todavía mucho camino por recorrer.

 Inhibidor de DHODH: El punto de partida de este proyecto fue una proteína objetivo conocida desde hace décadas: la enzima dihidroorotato-dehidrogenasa (DHODH). La novedad científica: parece desempeñar un papel altamente específico en el desarrollo del cáncer de mama. Ahora, los científicos de Bayer esperan probar el próximo año en el área clínica un nuevo inhibidor de esta enzima.

 Inhibidor de mIDH: en el tercer proyecto, los investigadores de Bayer trabajan con una proteína objetivo que aparece exclusivamente en células cancerosas: Una forma específica mutada de la así llamada enzima isocitratodehidrogenasa (IDH), también denominada “mIDH”. Un nuevo candidato a principio activo de Bayer, también un inhibidor, da esperanza para el tratamiento de determinados tumores cerebrales agresivos y formas de leucemia.

En el área de “Vías de señalización oncogénicas”, los investigadores de Bayer trabajan actualmente en numerosos proyectos en distintos candidatos a principios activos –todos de pequeñas moléculas. El año pasado, tres proyectos resultaron particularmente prometedores:

Tres proyectos de Bayer: luchas altamente dirigidas contra el cáncer

“La primera condición, y la más importante, para la terapia de precisión es que el médico conozca lo mejor posible el tumor de su paciente. Para ello, la biología molecular moderna ofrece numerosas herramientas”, dice el doctor Peter Ellinghaus, científico responsable en la Investigación Oncológica de Bayer. Para los investigadores del cáncer, la diversidad es a la vez una maldición y una bendición: Por un lado, abre muchas posibilidades, pero por el otro, obliga a analizar el tumor con precisión. “A menudo no es suficiente analizar un tumor completo en cuanto a todas las modificaciones genéticas”, agrega el doctor Ellinghaus. En este caso, los científicos deben ponderar la inversión y el beneficio. Con su equipo, Ellinghaus busca pacientes con cáncer en cuyos tumores aparezca una gran cantidad del ácido ribonucleico mensajero, abreviado ARNm, para receptores de FGF.

“El factor de crecimiento de fibroblastos activa a través de cuatro receptores de FGF distintos, una vía de señalización importante para el crecimiento de células normales y también de células tumorales”, dice el doctor Ellinghaus. Si, como en el caso de algunos tumores, uno de los receptores se forma en cantidades demasiado elevadas, esto produce entre otras cosas un crecimiento descontrolado que es característico de las células cancerosas. Por ello, un nuevo esquema consiste en desarrollar inhibidores efectivos que frenen la señal de crecimiento a través del receptor de FGF. Bayer descubrió un inhibidor de FGFR que en diversos estudios preclínicos inhibe eficazmente la vía de señalización y, de este modo, logró encoger los tumores en roedores. Entretanto, médicos estudian ahora la eficacia del candidato a desarrollo en los primeros estudios clínicos en pacientes.

Entrevista: MATTHEW ­MEYERSON

 

“Las moléculas pequeñas

 tendrán un papel

 importante”

 

Matthew Meyerson es profesor de patología en el Dana-Farber Cancer Institute & Harvard Medical School y miembro del Broad Institute of Harvard & MIT en Boston, EE.UU. El Broad Institute coopera con Bayer en la búsqueda de nuevas terapias para el cáncer. “research” habló con él sobre la nueva investigación sobre el cáncer.

 

¿Cuál es el estado actual del tratamiento del cáncer?

En la actualidad, subdividimos los medicamentos para el cáncer en cinco grandes categorías: Moléculas pequeñas, terapias con anticuerpos, terapias celulares, quimioterapias y radiofármacos. En lo que respecta al beneficio para los pacientes, creo que las moléculas pequeñas tienen la mayor relevancia clínica. Y creo que también en el futuro tendrán un papel importante en el tratamiento del cáncer.

 

¿Por qué tienen tanta relevancia las moléculas pequeñas?

Por lo general, los tumores son causados por modificaciones en el genoma. Las moléculas pequeñas pueden ir dirigidas a enzimas que se activan con estas modificaciones en el genoma. O pueden dañar de tal manera el ADN, que se destruyen las células propensas a las modificaciones. Las terapias selectivas con moléculas pequeñas se utilizaron por primera vez de manera efectiva en el tratamiento del cáncer hace 10 o 15 años. Hoy tenemos alrededor de 10% de los medicamentos factibles que se pueden fabricar. Esto es: ¡Aún está disponible el 90%! Estas terapias enfocadas y todavía no desarrolladas son el centro de atención de la cooperación Broad-Bayer.

 

¿Qué oportunidades ofrece la digitalización para la investigación?

Con la secuenciación del genoma y análisis mediante computadoras, podemos determinar la causa de cada tumor. Podemos diagnosticar el cáncer con mayor precisión y, de esta manera, seleccionar tratamientos potenciales. Estas nuevas tecnologías son un gran paso para el tratamiento del cáncer.

 

Los análisis mediante computadoras son también la clave para la investigación de medicamentos. Comprobamos hoy en día millones de principios activos en cribados de alto rendimiento y, así, podemos identificar mucho más rápidamente un candidato potencial a ser principio activo e iniciar pruebas de tratamiento con base en este. Realizamos experimentos en dos días para los que antes habrían sido necesarios 20 años. Esto no solo acelera la investigación y el tratamiento: Hoy podemos hacer cosas que antes parecían imposibles.

El efecto de estas sustancias                  va más allá del efecto                               quimioterapéutico habitual.

Dr. Stefan Gradl

Incluso después de la aprobación, no todos los enfermos de cáncer podrán beneficiarse por un tratamiento con el inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos. Para saber quién podría ser adecuado para sus candidatos a desarrollo, los investigadores recurren en primer lugar a distintos métodos: “En nuestro caso, podemos elegir entre tres clases de moléculas que nos pueden servir como biomarcadores de tumor. La información genética ADN, después su forma copiada ARNm o, por supuesto, la proteína misma desde la que parte la función”, explica el doctor Ellinghaus. Sin embargo, hasta ahora ningún equipo de investigadores ha logrado encontrar anticuerpos adecuados, con los que se pueda detectar sensiblemente las proteínas FGFR en el tumor.

Por ello, los científicos consideraron las otras opciones: Una detección de las modificaciones de la cantidad de FGFR en el plano del ADN o del ARNm. Con métodos estándar es relativamente sencillo detectar modificaciones del factor de crecimiento a nivel del ADN en el tumor, por ejemplo, a través de la medición del número de copias de genes de los receptores de FGF. Sin embargo, con estos métodos no se identifican todos los enfermos de cáncer adecuados, pues no todos los tumores que presentan una cantidad elevada de receptores de FGF portan una modificación genética en el plano del ADN. El motivo: Además de secciones de ADN defectuosas que producen cáncer, el trastorno también puede ocurrir apenas después en el proceso de lectura de la información hereditaria: La formación del ARNm. Después, si bien el ADN está intacto, el ARNm - y con ello a final de cuentas también la cantidad de proteína - aparecen en mayor cantidad en el tumor y contribuyen al crecimiento celular exagerado. Estos pacientes solo se pueden identificar con la medición directa del FGFR-ARNm, no con el análisis del ADN de su tumor. Pero, a diferencia del ADN, el ARNm es muy inestable.

Incluso después de la aprobación, no todos los enfermos de cáncer podrán beneficiarse por un tratamiento con el inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos. Para saber quién podría ser adecuado para sus candidatos a desarrollo, los investigadores recurren en primer lugar a distintos métodos: “En nuestro caso, podemos elegir entre tres clases de moléculas que nos pueden servir como biomarcadores de tumor. La información genética ADN, después su forma copiada ARNm o, por supuesto, la proteína misma desde la que parte la función”, explica el doctor Ellinghaus. Sin embargo, hasta ahora ningún equipo de investigadores ha logrado encontrar anticuerpos adecuados, con los que se pueda detectar sensiblemente las proteínas FGFR en el tumor.

Tratar a los pacientes de manera óptima: Una comprobación fluorescente de determinadas moléculas de ARNm les revela a los investigadores de Bayer si hay buenas probabilidades que un paciente se vea beneficiado por un nuevo principio activo.

Por ello, los científicos consideraron las otras opciones: Una detección de las modificaciones de la cantidad de FGFR en el plano del ADN o del ARNm. Con métodos estándar es relativamente sencillo detectar modificaciones del factor de crecimiento a nivel del ADN en el tumor, por ejemplo, a través de la medición del número de copias de genes de los receptores de FGF. Sin embargo, con estos métodos no se identifican todos los enfermos de cáncer adecuados, pues no todos los tumores que presentan una cantidad elevada de receptores de FGF portan una modificación genética en el plano del ADN. El motivo: Además de secciones de ADN defectuosas que producen cáncer, el trastorno también puede ocurrir apenas después en el proceso de lectura de la información hereditaria: La formación del ARNm. Después, si bien el ADN está intacto, el ARNm - y con ello a final de cuentas también la cantidad de proteína - aparecen en mayor cantidad en el tumor y contribuyen al crecimiento celular exagerado. Estos pacientes solo se pueden identificar con la medición directa del FGFR-ARNm, no con el análisis del ADN de su tumor. Pero, a diferencia del ADN, el ARNm es muy inestable.

Los investigadores de Bayer, la doctora Andrea Hägebarth y el doctor Stefan Kaulfuss (de der. a izq.), apuntan a convertir su conocimiento sobre los procesos en las células cancerosas en nuevas posibilidades de tratamiento e intervenir selectivamente en el metabolismo de los tumores.

Aun así, los investigadores de Bayer no renunciaron a desarrollar un método de detección para el ARNm de los receptores de FGF. “Al inicio estábamos escépticos en cuanto a si el ARNm - sobre todo en muestras de tumor archivadas - era lo suficientemente estable para poder determinar con él la cantidad de receptor de factor de crecimiento mucho después de la toma de la muestra de tumor”, recuerda el doctor Ellinghaus. El tejido canceroso normalmente se trata con formalina y se incorpora en parafina. Así se mantiene para otros estudios de ADN y proteínas. Sin embargo, el medio es todo menos óptimo para el ARNm.

Sin embargo, la estrategia del equipo de investigación alrededor de Ellinghaus condujo al éxito. Con la ayuda de la llamada “hibridación in situ del ARN”, lograron detectar incluso después de un almacenamiento de años el ARNm del receptor del factor de crecimiento tanto en tejido tumoral fresco (esto se conoce ya desde hace tiempo) como también en muestras de tumor archivadas. Con el procedimiento, los científicos pueden detectar la cantidad de moléculas específicas de ARN en el tejido tumoral. Una ventaja de su nueva manera de proceder: “Encontramos un porcentaje considerablemente mayor de pacientes que en el futuro podrían entrar en consideración para un tratamiento con nuestro inhibidor de FGFR”, explica el doctor Ellinghaus.

El inhibidor de FGFR de Bayer, el cual se encuentra actualmente en la fase I del desarrollo clínico, se puede emplear potencialmente en distintos tipos de tumores: “Dónde se encuentra el tumor, es menos decisivo”, dice Ellinghaus. “Pero si presenta una cantidad elevada del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, nuestro candidato a principio activo podría ser un nuevo esquema terapéutico.” Esto aplica a menudo en tumores en la región de la cabeza y la nuca, así como en el caso de cáncer de pulmón y de vejiga. Para el doctor Ellinghaus, constantemente hay sorpresas: “También encontramos una cantidad elevada del receptor de FGF en tumores en los que no lo esperábamos después de echar un vistazo en la bibliografía de referencia.”

Historia de la terapia del cáncer

 

El cáncer se menciona por primera vez hacer alrededor de 3,600 años en un documento egipcio. La enfermedad recibió su nombre del médico y filósofo griego Aelius Galenus, quien alrededor del año 200 d.C. describió los filamentos de un tumor como las patas de un cangrejo, dispuestos alrededor de su cuerpo. De ahí el nombre de cáncer -de la palabra griega para el crustáceo “karkinos”. Los cirujanos antiguos retiraban el tejido canceroso mediante cirugía. Después del descubrimiento de los rayos X alrededor de 1900, los médicos utilizaban las radiaciones en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Uno de los primeros principios activos para la quimioterapia se basaron en armas químicas: En la Primera y Segunda Guerra Mundial se desarrollaron las llamadas peritas de azufre. Estas demostraron tener un efecto inhibidor de la división celular, lo cual en ese entonces también las hacía interesantes para el tratamiento de tumores. Compuestos menos tóxicos encontraron entrada a la terapia del cáncer.

A finales de la década de 1990, los medicamentos contra el cáncer actuaban principalmente matando de manera no específica a las células cancerosas con una división particularmente activa. La idea antigua de destruir selectivamente las células malignas, desembocó posteriormente en medicamentos: Entre ellos están los anticuerpos como rituximab contra linfomas y trastuzumab contra el cáncer de mama. Pero también las moléculas pequeñas como imatinib, que en 2001 se aprobó para el tratamiento de distintas formas de leucemia.

El primer estudio clínico con el nuevo principio activo abre esperanzas: “Observamos una relación entre una cantidad elevada de FGFR-ARNm y la actividad antitumoral en pacientes con distintos tipos de cáncer.”

Algo particularmente interesante: Los investigadores también encontraron actividad antitumoral en pacientes cuyos tumores no presentaban ninguna modificación en el ADN, pero si una mayor cantidad del respectivo ARNm. “Por ello esperamos ir por el camino correcto”, dice el doctor Ellinghaus. Se tienen planeados y son necesarios otros estudios clínicos con el inhibidor de FGFR, antes de poder solicitar una aprobación.

Células sobre células: Las células tumorales cultivadas ayudan en la selección de moléculas candidatas muy prometedoras en un laboratorio de cultivo de células de Bayer en Berlín. Chia-Ling Chou, Jochen Hilbig y Andrea Born se encuentran frente a bancos de trabajo de seguridad, mientras que Maria Spelling (foto superior, de izq. a der.) está frente al microscopio.

Una proteína objetivo que se conoce desde los años 80, está viviendo un renacimiento en el segundo proyecto con moléculas pequeñas. En ese entonces, los principios activos que inhiben la enzima dihidroorotato-dehidrogenasa, llamados inhibidores de DHODH, eran considerados parte de los citostáticos convencionales. “Sin embargo, el efecto de estas sustancias va más allá del convencional de inhibición de la división celular”, confirma el doctor Stefan Gradl, químico médico en Bayer. Entusiasmado, agrega: “Los inhibidores de DHODH hacen que determinadas células cancerosas primero se diferencien y después mueran. Este mecanismo puede contener eficientemente los tumores, así lo demuestran al menos los primeros experimentos en el modelo animal.”

Un principio activo descubierto en Bayer, que en el modelo animal inhibe potentemente le DHODH, podría ser en el futuro una esperanza para los pacientes que padezcan una leucemia mieloide aguda - abreviada AML, una enfermedad cancerosa del sistema generador de sangre. En la evolución de la enfermedad, el cuerpo produce gran cantidad de células sanguíneas innecesarias. Por ello, ocurre una deficiencia funcional de los componentes sanguíneos celulares. Los pacientes se sienten débiles. Ya no pueden rendir tanto y a menudo padecen de infecciones. En EE.UU., en el año 2015 hubo 20 mil personas que enfermaron de AML, los más afectados son las de edad avanzada. El pronóstico sigue siendo muy malo - alrededor de 70% de los pacientes de más de 65 años mueren luego de un año desde el diagnóstico.

Hasta el momento, las posibilidades terapéuticas para la AML son extremadamente limitadas: “No existe ninguna terapia estándar que se inicie después del diagnóstico. El coctel de quimioterapia, llamado 7 más 3, es para muchos pacientes simplemente demasiado tóxico”, confirma el doctor Gradl. Ahora podrían verse particularmente favorecidos por los inhibidores de DHODH.

La investigación básica del Broad Institute, el Massachusetts General Hospital y el Harvard Stem Cell Institute, así como una estrecha colaboración del equipo de investigadores de Bayer y del Broad Institute, tuvieron un papel importante en el proyecto DHODH de Bayer. “En la búsqueda de nuevas opciones de terapia para pacientes con AML, nos decidimos junto con los colegas del Broad Institute por una estrategia basada en las células. Buscamos nuevas proteínas objetivo, que puedan desempeñar un papel en la diferenciación incorrecta de células de AML. Lo que encontramos fue sorpresivamente la vieja conocida enzima DHODH”, recuerda el doctor Gradl. La función de inhibición de la división celular de los inhibidores de DHODH, ya la conocían los investigadores, pero los demás efectos los sorprendieron. En sus experimentos pudieron observar cómo las células de AML, debido al tratamiento, primero se diferenciaron y luego murieron.

En muchos tumores                                      cerebrales encontramos                                                              una mutación específica en una determinada enzima.

Dr. Stefan Kaulfuss

En la actualidad, muchas etapas de trabajo transcurren de manera automatizada. La colaboradora Jennifer Höde (foto inferior) llena el llamado hotel de placas. Con la ayuda del cultivo automatizado de células, se reproducen y mantienen listas grandes cantidades de células tumorales para experimentos.

INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER EN BAYER

Tres estrategias en la lucha contra tumores:

 

Ataque de vías de señalización específicas

Los investigadores de Bayer buscan intervenir selectivamente en procesos moleculares claves de las células cancerosas, matarlas de este modo y detener su reproducción. Por ejemplo, distintos esquemas apuntan al bloqueo de las vías de señalización que permiten que las células cancerosas se dividan ilimitadamente, así como a las diferencias en las actividades metabólicas de las células tumorales. Otro esquema se enfoca en las así llamadas modificaciones epigenéticas, las cuales tienen un papel en distintas enfermedades malignas. Aquí, los investigadores trabajan en comprender mejor los procesos epigenéticos, para pronto poder hacer reversibles las modificaciones dañinas en las células enfermas.

 

Llevar los principios activos selectivamente a la célula cancerosa

Los investigadores de Bayer desarrollan los llamados conjugados anticuerpo-fármaco: Los anticuerpos reconocen proteínas específicas de los tumores que en la superficie de células cancerosas aparecen con mucha mayor frecuencia que en las células sanas. Se acoplan a las células cancerosas, por lo que éstas absorben el conjugado hacia el interior. Ahí libera un veneno celular que destruye las células cancerosas. Mediante el uso de distintos anticuerpos, los conjugados se pueden desarrollar para distintos tipos de tumores. Además, los investigadores de Bayer trabajan en diversos principios activos nuevos, adecuados para el transporte de anticuerpos, por ejemplo, también el torio-229 que emite partículas alfa.

 

Estimular la resistencia inmunológica propia del cuerpo

Cada día, en el cuerpo se generan células cancerosas -debido a una disposición genética o también por influencias ambientales, como fumar o la radiación UV. Por lo regular, nuestro sistema inmunológico elimina estas células. Sin embargo, en determinados casos puede escapar de la resistencia inmunológica y crecer para formar un tumor peligroso. Los investigadores de Bayer trabajan, entre otras cosas, en cooperación con científicos de DKFZ, en volver a conectar el sistema de defensa del cuerpo, de modo que pueda eliminar él mismo las células tumorales. En ello, centran su atención en especial en los inhibidores del checkpoint inmunológico, los cuales actuarían directamente en el mecanismo de inmunobloqueo de las células tumorales.

 

Se busca que el nuevo principio activo de Bayer pueda encargarse ahora de que una célula ya no pueda formar ella misma los elementos del ADN que requiere, por ejemplo, para la división celular. Paraliza la enzima DHODH, la cual es importante para la biosíntesis. “Creemos que este principio de acción aplica sobre todo para las células cancerosas, ya que las células corporales normales puede tomar del cuerpo los elementos en cantidad suficiente. Esto no es suficiente para las voraces células tumorales”, explica el doctor Gradl. Los investigadores aún no pueden explicar por completo la diferenciación. Pero los éxitos arrolladores y el rápido avance en el perfeccionamiento de moléculas como nuevos candidatos a desarrollo, les dan la razón.

En experimentos preclínicos, una inhibición de la DHODH en modelos animales de AML mostró una alta efectividad. También en otros tipos de tumores, los investigadores obtuvieron resultados interesantes, los cuales analizan actualmente con mayor detalle. “Si las cosas siguen marchando tan bien, en 2018 posiblemente podremos tratar a los primeros pacientes en un estudio clínico de fase I”, dice Gradl.

Después de innumerables estudios del cáncer, el siguiente paso revolucionario en la terapia de tumores parece posible: Los científicos quieren tomar la enfermedad de la raíz. Es decir, atacar la causa de la enfermedad y combatir así el tumor. Así lo intentan los investigadores en el tercer proyecto de Bayer, con una molécula pequeña adecuada para la célula cancerosa.

“En muchos tumores cerebrales encontramos mutaciones específicas en una determinada enzima - la isocitrato deshidrogenasa (IDH)”, explica el doctor Stefan Kaulfuss, científico responsable en el departamento de Vías de Señalización Oncogénicas. Estas mutaciones hacen que la enzima ya no cumpla con su función normal en la obtención de energía de la célula. “En cambio, sabotea el metabolismo y produce un producto de desecho, que dispara una detención en la diferenciación. Es decir, la célula ya no se desarrolla y empieza a crecer de manera descontrolada”, continúa Kaulfuss.

La forma mutada de la IDH, abreviada IDHm, aparece con frecuencia en el caso de tumores cerebrales. Desde 2016, de acuerdo con las directivas de la OMS, la IDHm se utiliza oficialmente para la determinación de subclases de este tipo de tumor: Oligodendrogliomas, astrocitomas y los gliobastomas secundarios que se generan a partir de los mismos. Hasta ahora, los tumores cerebrales se tratan retirándolos mediante cirugía. El médico debe ponderarlo con precisión: Por un lado, debe cuidar la mayor cantidad posible de tejido sano y, por el otro, debe retirar la totalidad del tejido canceroso. En el caso de un tumor difuso, esto rara vez es posible, razón por la cual estos tumores cerebrales casi nunca se pueden curar por completo. Una molécula altamente precisa, que hace la IDHm inofensiva, podría ser una opción terapéutica adicional importante. También para los pacientes con AML, un medicamento así sería interesante, pues en alrededor de 10% de los casos también aparece la IDHm.

La primera condición, y la más importante, para la terapia de precisión es que el médico conozca lo mejor posible el tumor de su paciente.

Dr. Peter Ellinghaus

Para desarrollar un principio activo que esté en posibilidades de desactivar la enzima defectuosa, el equipo alrededor del investigador Kaulfuss de Bayer colabora con el Centro Alemán de Investigación Oncológica (DKFZ): “Los colegas del DKFZ desarrollaron con la IDHm, la idea para la proteína objetivo y nosotros buscamos principios activos adecuados en nuestra biblioteca de sustancias de Bayer de más de cuatro millones de compuestos químicos. En el proyecto, siempre interactuamos con el DKFZ”, dice el doctor Kaulfuss.

Los científicos siguieron optimizando en cuanto a su estructura molecular los aciertos obtenidos en el cribado durante dos años. Al final se obtuvo el candidato a principio activo adecuado, el cual cumplió con todos los requisitos para un desarrollo adicional hacia un medicamento. Tanto los investigadores en el DKFZ como en Bayer, realizaron numerosas pruebas preclínicas. Después tomaron la decisión en el equipo de perfeccionar la sustancia como medicamento.

Entretanto, los científicos ya comprueban la tolerabilidad de este principio activo en pacientes con cáncer en un primer estudio clínico de fase I. “Aquí se observa la gran ventaja de este esquema terapéutico, dirigido a la enzima IDH mutada, la cual se presenta exclusivamente en células tumorales. Dado que esta estructura no existe en las células sanas del cuerpo, esperamos una tolerabilidad particularmente buena del principio activo”, explica el doctor Kaulfuss. Los resultados de estudios preclínicos muestran una eficacia muy prometedora. En el modelo animal, los investigadores lograron reducir tumores con el candidato a principio activo. Lo hicieron en tumores cerebrales y AML: “En el modelo de la leucemia, el tumor desapareció por completo.”

Un medicamento dirigido a la IDHm sería un hito, ya que se trata de un principio activo que actúa sobre la causa de la enfermedad cancerosa y, con ello, invierte el desarrollo patológico. Estos principios activos selectivos por lo general tienen pocos o ningún efecto adverso, ya que solo actúan sobre las células malignas. Sin embargo, primero el candidato a desarrollo debe acreditarse en otros estudios clínicos. Los investigadores de Bayer y DKFZ son optimistas.

”En los tres proyectos trabajamos con moléculas pequeñas altamente selectivas que ajustamos a grupos de pacientes definidos con precisión. Con los biomarcadores adecuados podemos saber qué pacientes pueden verse beneficiados por el respectivo principio activo y desarrollamos aquí con empresas asociadas los correspondientes Companion Diagnostics”, resume la doctora Hägebarth. Así, la terapia con moléculas pequeñas se mueve de manera totalmente automática cada vez más en dirección de la medicina de precisión, en la que la terapia se puede ajustar a los distintos pacientes, es decir, a su tumor individual. La doctora Hägebarth continúa: “Puedo imaginarme que, a largo plazo, incluso podamos curar algunas formas del cáncer. Sin embargo, hasta llegar ahí, seguramente aún necesitaremos tiempo -  antes nosotros los investigadores del cáncer debemos descubrir todavía algunas cosas y responder un par de preguntas.”

Con los biomarcadores sabemos qué pacientes pueden verse beneficiados por el respectivo principio activo.

Dr. Andrea Hägebarth

Entrevista: CHRISTOF VON KALLE

 

 

“Grandes oportunidades   para terapias combinadas”

 

El profesor Christof von Kalle es el responsable del Departamento de Oncología Traslacional del Centro Nacional de Enfermedades Tumorales NCT del Centro Alemán de Investigación Oncológica DKFZ, el cual coopera con Bayer para encontrar nuevos principios activos contra tumores. “research” habló con el médico y científico acerca de las posibilidades de la oncología de precisión y de la investigación del cáncer en el futuro.

 

¿Qué particularidades existen en la investigación del cáncer hoy en día?

La oncología personalizada u oncología de precisión hace posible estudiar determinados casos de enfermedad con mucha mayor precisión a la que estábamos acostumbrados hasta ahora. ¿Qué modificaciones genéticas e inmunológicas llevaron a la enfermedad? ¿Y qué podemos deducir a partir de ello, que medidas terapéuticas deben tomarse y cómo funcionan las mismas en los pacientes? Las respuestas a estas preguntas son hoy mucho más diferenciadas que hace apenas unos pocos años.

 

¿Cuáles son los métodos más importantes?

Los modernos métodos de análisis biológicos y médicos son una gran oportunidad para la investigación del cáncer: Esto incluye, por un lado, el diagnóstico molecular, en especial la secuenciación. Por el otro lado, sabemos mucho más sobre la interacción del tumor con el organismo del paciente y las respuestas inmunológicas que resultan. Todas estas reflexiones no se hacían o no se podían hacer en esta forma hace tres a cinco años.

 

¿En dónde ve usted las mayores oportunidades?

Es difícil de decir, dado que el cáncer consta de tantas enfermedades distintas. Existen más de 200 tejidos del cuerpo que, debido a degeneraciones malignas, pueden convertirse en un peligro. En este sentido, no hay una respuesta sencilla.

Por el momento, la atención se centra, entre otras cosas, en las inmunoterapias. Esto tendrá un papel muy importante en especial para el estado de las enfermedades tempranas y para enfermedades residuales - es decir, enfermedades después de otras terapias. Además, la oportunidad está en la combinación de distintas terapias, es decir, intervenciones moleculares selectivas junto con la inmunoterapia.

 

Tampoco el Dr. Bauser cree en una píldora contra todos los tipos de cáncer: “Creo que, en el futuro, seguiremos viendo muchas combinaciones de distintas formas de terapia. Pero, la importancia de la quimioterapia clásica para los pacientes con cáncer, irá disminuyendo.” Por último, el Dr. Bauser cree que la función de la investigación oncológica es encargarse de que “el médico tratante tenga siempre suficientes opciones de tratamiento. En ellas, además de los métodos clásicos, también las moléculas pequeñas y las inmunoterapias desempeñarán un papel importante”.

Los investigadores del cáncer de Bayer quieren seguir llenado el arsenal de los médicos del cáncer. Así, las quimioterapias y tratamientos igualmente invasivos podría irse reemplazando cada vez más por tratamientos mejores, con lo que el cáncer perdería un poco de su terror.

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8.8 millones

de personas en el mundo fallecieron en 2015 por enfermedades tumorales.

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Última Actualización: Enero, 2018

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