Nuevos esquemas terapéuticos para enfermedades hereditarias

Cirugía genética contra la hemofilia

La hemofilia A es una enfermedad congénita, cuya causa se encuentra en un defecto de un gen investigado con precisión. Con ello, la hemofilia es particularmente adecuada para una terapia génica, es decir, la intervención selectiva en la herencia genética de células humanas. Expertos de Bayer trabajan en tratar la enfermedad con este método o, incluso, curarla.

Y persiguen otras ideas muy prometedoras, con el fin de simplificar la vida de personas con hemofilia A.

STORY CHECK

 

Reto:

Los pacientes con la enfermedad hereditaria hemofilia A hoy pueden vivir una vida en gran parte normal. Pero para eso generalmente tienen que inyectarse una solución directamente en una vena en el brazo varias veces a la semana.

 

Solución:

Los investigadores de Bayer están trabajando para reducir el número de inyecciones o evitarlas por completo.

 

Beneficio:

Las terapias innovadoras facilitarán la vida de los hemofílicos.

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Las personas con hemofilia viven en un riesgo constante: Incluso un corte al rasurarse o un pequeño rasguño, pueden ser potencialmente letales. De una excoriación cutánea, sobre la que las personas sanas simplemente se ponen una bandita, en las personas afectadas sale sangre durante horas, ya que no ocurre ninguna coagulación. Un simple golpe puede causar en los pacientes con hemofilia A fuertes hemorragias debajo de la piel. Si los vasos no se cierran, la sangre también puede fluir al interior de articulaciones. En los pacientes que no se tratan efectivamente, estos sangrados constantes en rodillas, tobillos o codos, pueden surgir daños crónicos. La articulación se inflama y produce dolores intensos. Como consecuencia, se generan enfermedades de las articulaciones, desgaste en las mismas o debilidades musculares y las personas afectadas dependen de medios auxiliares para caminar o la silla de ruedas. Los sangrados en órganos vitales como el cerebro, pueden convertirse incluso en una amenaza aguda para la vida.

Desde aprox. 1940

Infusiones de plasma sanguíneo en el hospital

En caso de una hemorragia aguda, los pacientes con hemofilia pueden ser tratados por primera vez con plasma sanguíneo de donadores saludables. La infusión tarda varias horas y requiere a menudo una estancia en el hospital.

Puntos de ataque para terapias: Los cromosomas de pacientes con hemofilia A hereditaria portan un gen del factor VIII defectuoso, el cual podría repararse con terapia génica.

En el mundo alrededor de 320 mil personas padecen de hemofilia A, la forma más frecuente de la enfermedad. Dos de tres personas afectadas heredaron la enfermedad (véase el recuadro informativo, p. 50). Su herencia genética se diferencia solo en un pequeño detalle de la de la mayoría de las personas: El gen responsable de la producción del factor VIII de coagulación sanguínea, está defectuoso. Sin este factor VIII, la coagulación ya no funciona correctamente.

En la actualidad, los pacientes pueden vivir con la enfermedad si se inyectan periódicamente el factor VIII de coagulación. La inyección se realiza directamente en la vena - y esto durante toda la vida, diariamente o varias veces a la semana. Dado que esto resulta una carga para las personas afectadas, los investigadores trabajan para desarrollar terapias génicas para la hemofilia. Con ellas no solo podrían mejorar la calidad de vida de los pacientes, sino que, al final, podrían incluso curar a las personas con hemofilia.

80%

de las personas con hemofilia

 

tienen un defecto

genético para el factor de coagulación VIII.

El doctor Nils Pfaff y su equipo siguen otra estrategia. Quieren inhibir proteínas que frenan la coagulación sanguínea

El principio de una terapia génica se basa en incorporar una copia intacta del gen enfermo en las células de los pacientes. El gen incorporado puede reemplazar entonces al gen defectuoso e iniciar así, en el caso de la hemofilia A, la producción del factor de coagulación VIII.

“La mayor oportunidad de CRISPR/Cas9 es seguramente que podemos utilizar la tecnología para tratar enfermedades genéticas”.

Prof. Dra. Emmanuelle Charpentier, Responsable del Instituto Max Planck de Biología de las Enfermedades Infecciosas, Berlín.

Existen distintos caminos para reparar genes

Este gen se conoce con precisión y se puede fabricar en el laboratorio. Pero lo que suena tan simple, constituye hasta el momento grandes retos para los biotecnólogos del mundo: El gen debe transportarse a la célula. Para ello se requiere un sistema de transporte, un así llamado vector.

CRISPR / Cas9: cómo las tijeras genéticas podrían ayudar con las enfermedades hereditarias

Bayer intenta materializar junto con socios el sueño de la terapia génica por dos caminos: El clásico, mediante la incorporación de una secuencia genética intacta, y mediante la edición genética, es decir, el reemplazo de la secuencia defectuosa por una sección saludable mediante unas tijeras genéticas (véase la gráfica informativa, p. 49).

“En el método clásico empacamos la secuencia genética intacta en una envoltura de virus. Para ello utilizamos un grupo de virus que no producen ninguna enfermedad, sino que pueden incorporar genes en las células”, explica el doctor Frank Reetz, responsable del Global Program en la División Pharmaceuticals de Bayer. La lanzadera de virus fabricada en el laboratorio se inyecta al torrente sanguíneo, penetra en las células del cuerpo, sobre todo en las células hepáticas, y libera ahí el gen intacto. La consecuencia: El defecto del gen se compensa y ahora la célula puede producir ella misma el factor de coagulación VIII con la ayuda del gen incorporado.

Desarrollar las terapias génicas desde cero: Mamle Quarmyme, otrora postdoc en Bayer, trabaja hoy en Casebia Therapeutics en San Francisco, una Joint Venture de Bayer y en la empresa CRISPR Therapeutics, en nuevas terapias para la hemofilia con la tecnología CRISPR/Cas9.

 Para desarrollar esta forma de terapia génica, Bayer coopera con la empresa biotecnológica estadounidense Dimension Therapeutics (véase la entrevista, p. 53). Los expertos de este lugar han recopilado ya mucha experiencia en el área en desarrollo de la terapia génica - desde la investigación, pasando por la fabricación de un “principio activo génico” hasta el desarrollo clínico temprano. “El objetivo de la cooperación de Bayer con Dimension Therapeutics es desarrollar una terapia génica para pacientes con hemofilia A”, explica Reetz. Él y sus colegas esperan que la terapia génica reduzca la carga por la enfermedad, como las inyecciones intravenosas periódicas, y de este modo se incremente la calidad de vida de los pacientes. Otra ventaja: En el cuerpo, el factor de coagulación se formaría continuamente y su contenido en la sangre fluctuaría menos que con una inyección.

De este modo, las personas afectadas estarían mejor protegidas. “Pero falta todavía mucho camino para llegar hasta ahí”, advierte el doctor Reetz en cuanto a esperanzas exageradas.

1965

El tratamiento ambulante es posible

Un nuevo procedimiento - la así llamada crioprecipitación - reduce el volumen de las infusiones de plasma necesarias y permite por primera vez un tratamiento ambulante. Además, por primera vez se pueden realizar operaciones en personas con hemofilia.vvt

Diagnosis Hemophilia

Años 1970s

Inicio de la terapia en casa

Los médicos cada vez enseñan más a sus pacientes a inyectarse ellos mismos los preparados de factor VIII. Esta nueva opción terapéutica aumenta sobre todo la calidad de vida de los pacientes.

La hemofilia,una enfermedad hereditaria

La hemofilia A es una enfermedad hereditaria, la cual afecta sobre todo a hombres, en promedio a uno de cada cinco mil. El motivo: El gen para el factor de coagulación VIII se encuentra en el cromosoma X. Dado que los hombres solo tienen un cromosoma X, un error en el gen del factor VIII se manifiesta de inmediato. Las mujeres, en cambio, tienen dos cromosomas X y, con ello, dos genes para el factor VIII. Si uno de ellos está defectuoso, el segundo cromosoma X compensa el error. Las mujeres afectadas producen suficiente factor VIII y no desarrollan ningún trastorno de la coagulación. Sin embargo, pueden transmitir la predisposición para la enfermedad hereditaria a sus descendientes. En dos terceras partes de los casos, las causas de la hemofilia se heredaron.

En alrededor de una tercera parte de las personas afectadas no hay hasta ese momento ningún paciente de hemofilia conocido en la familia. Los expertos suponen en ellas mutaciones espontáneas como causa de la enfermedad.

Otra forma de terapia génica consiste en el descubrimiento de unas tijeras genéticas moleculares con el nombre de CRISPR/Cas9. Con el método de la así llamada edición genética, los investigadores buscan cortar la parte defectuosa del gen y reemplazarla por un nuevo segmento intacto, es decir, reparar el gen por completo.

En el futuro, una terapia génica podría mejorar considerablemente la calidad de vida de los pacientes

Dr. Frank Reetz, responsable del Global Program en Bayer.

El método de CRISPR/Cas9 corta el ADN en lugares exactamente definidos

El método de CRISPR/Cas9 corta el ADN en lugares exactamente definidos. Bayer reconoció el inmenso potencial de esta tecnología que podría constituir un éxito en el tratamiento de enfermedades por causa genética, y fundó una Joint Venture con la empresa suiza CRISPR Therapeutics con el nombre de “Casebia Therapeutics”. La profesora Emmanuelle Charpentier, responsable del Instituto Max Planck de Biología de las Enfermedades Infecciosas en Berlín, participó en el desarrollo de la tijera genética CRISPR/Cas9. Por este trabajo, la francesa recibió, entre otras cosas, el Premio Family Hansen (véase research 29, “Tijeras genéticas contra enfermedades hereditarias”).

Lo revolucionario en el método CRISPR/Cas9: La tijera genética optimizada corta el ADN exactamente en el lugar del genoma que los científicos seleccionaron previamente. “Así, por primera vez podemos dirigir selectivamente una secuencia genética defectuosa y cortar la información genética exactamente en ese lugar”, explica el doctor Peter Nell, responsable de Strategy & Business Development en Casebia Therapeutics en San Francisco, EE.UU. Una secuencia genética sana suministrada adicionalmente cierra el espacio vacío y corrige el defecto genético. Pero el doctor Nell se mantiene realista: “Este método joven es fascinante y ofrece un enorme potencial, pero primero debe acreditarse en muchas pruebas antes de utilizarse en pacientes.” Pero ve grandes posibilidades que algún día haga posible la reparación de la herencia genética enferma - no solo en las personas con hemofilia.

1970s

Start of Home Treatment

 

Doctors are increasingly training their patients to inject themselves with Factor VIII products. This new treatment option primarily improves patients’ quality of life.

Cuidado extremo: En la producción de medicamentos contra la hemofilia, se debe cumplir con elevados estándares. La colaboradora de Bayer Ashiana Ali inspecciona antes del embalaje ampolletas con medicamento que ya se puede obtener.

Además de la terapia génica, los investigadores de Bayer buscan opciones de tratamiento alternativas que mejoren la coagulación sanguínea. La hemostasia, es decir, el proceso natural para detener los sangrados, es una interacción finamente ajustada entre factores de coagulación y anticoagulantes. Este sistema abre para los investigadores de Bayer otro punto de partida para la terapia de la hemofilia A, el cual se prueba actualmente en un estudio clínico.

La idea: En lugar de establecer el equilibrio mediante la administración intravenosa del factor de coagulación VIII, también se pueden bloquear los anticoagulantes propios del cuerpo, los cuales fomentan la tendencia al sangrado (véase la gráfica informativa, p. 51). Si se desactivan estos inhibidores, la sangre puede volver a coagular fácilmente y se detienen los sangrados. “Los puntos de partida para este esquema son los factores anticoagulantes como TFPI, el así llamado Tissue Factor Pathway Inhibitor”, dice el doctor Nils Pfaff, científico en la investigación cardiovascular de Bayer. En las personas saludables, el TFPI es uno de varios anticoagulantes en la cascada de la coagulación sanguínea.

La coagulación sanguínea humana es un delicado acto de equilibrio - los investigadores deben trabajar con exactitud

“Al apuntar al TFPI, ayudamos a devolver el balance del sistema de coagulación de los pacientes con hemofilia y a lograr una coagulación normalizada”, explica el doctor Pfaff. El equipo de investigadores de Bayer identificó un anticuerpo específico contra el TFPI, que enlaza con la molécula de proteína en dos lugares distintos. Actualmente, la terapia ya se encuentra en un estudio clínico de fase I, es decir, en las primeras pruebas en pacientes con hemofilia. Pfaff y sus colegas cumplieron cuidadosamente con sus tareas: “En el estudio, trabajamos con biomarcadores específicos que hace posible evaluar la eficacia y seguridad de este mecanismo.” El estudio se lleva a cabo con el mayor de los cuidados, pues la coagulación sanguínea es y seguirá siendo un acto de equilibrio: Si el equilibrio se desplaza demasiado en dirección de la coagulación, aumenta el riesgo de coágulos no deseados. Pero durante décadas de investigación en el campo, los investigadores de Bayer han aprendido a balancearse con seguridad en el sistema sanguíneo.

Entrevista: DRA. ANNALISA JENKINS

 

“Objetivos para las terapias génicas”

 

“research” habló con la doctora Annalisa Jenkins, Chief Executive Officer de Dimension Therapeutics. La empresa desarrolla junto con Bayer una terapia génica para la hemofilia A.

 

¿Qué enfermedades son adecuadas para una terapia génica?

Hemos desarrollado para ello criterios de forma cuidadosa y sistemática. En este momento nos enfocamos en enfermedades causadas por un solo gen. El proceso de surgimiento de la enfermedad debe estar bien comprendido. Y deben existir datos de la experiencia clínica o de estudios preclínicos que sugieran que una restitución de la función genética de cinco a 10% ya es de relevancia clínica y, con ello, también ventajosa para los pacientes. En concreto trabajamos, por ejemplo, en la hemofilia A así como en enfermedades metabólicas hereditarias.

 

¿Por qué coopera con Bayer?

Además de los convenios financieros, apreciamos sobre todo la experiencia de Bayer en el área de la hemofilia. Además, aprovechamos la red existente de médicos, líderes de opinión y autoridades de aprobación para el desarrollo clínico.

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Última Actualización: Enero, 2018

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