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Leer los genes para desarrollar mejores terapias

Con Disease Genomics, los investigadores de Bayer van al fondo de las enfermedades

Para comprender mejor las causas de las enfermedades cardiovasculares, los investigadores de Bayer examinaron la información genética de miles de pacientes- en busca de peculiaridades genéticas. En la siguiente etapa, los científicos quieren encontrar nuevos ingredientes activos que intervengan en los procesos de las enfermedades.

 

STORY CHECK

 

Reto:

Las enfermedades cardiovasculares afectan a millones. Incluso hoy en día, solo los síntomas pueden tratarse en muchos casos.

 

Solución:

Las causas de una enfermedad pueden ocultarse en el núcleo de la célula. Los investigadores de Bayer pretenden dilucidarlos utilizando métodos genómicos.

 

Beneficio:

Si conocen las estructuras moleculares que causan enfermedades, los científicos pueden desarrollar sustancias activas adaptadas para tratarlas.

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Ninguna persona es igual a otra. Esta individualidad se puede explicar al menos mediante diferencias en la información genética. El código genético de una persona a otra alberga unas 10 millones de características diferentes. Sin embargo, estas variantes no solo determinan el color de ojos o el del cabello, sino que eventualmente también causan la propensión a determinadas enfermedades.

Por ello, un grupo de investigadores interdisciplinarios bajo la dirección de la Doctora Kirsten Leineweber, directora del área de Disease Genomics en la división de Bayer de Pharmaceuticals, busca indicios de factores de riesgo genéticos que determinen las propensiones individuales de enfermedades cardiovasculares. Un planteamiento complejo que requiere de pericia en las áreas más diversas: por tal motivo, el equipo consta de biólogos, biólogos moleculares y celulares, genéticos humanos, médicos, bioinformáticos y expertos en búsqueda de datos - los cuales trabajan en Berlín, Wuppertal y Leverkusen, Alemania.

La Dra. Kirsten Leineweber está trabajando para identificar genes de alto riesgo que están asociados con enfermedades cardiovasculares. Ella y su equipo interdisciplinario de investigadores están buscando las causas de las enfermedades en el nivel genético. Su objetivo final es proporcionar a los pacientes medicamentos a medida.

Referir los síntomas de la enfermedad a los genes de los pacientes

“A fin de cuentas queremos relacionar el fenotipo, es decir, las características fisiológicas de un paciente y, en especial, los síntomas clínicos, con el genotipo: su equipamiento genético. Así podemos confirmar los conocimientos existentes y obtener nuevas hipótesis sobre el surgimiento de enfermedades”, dice la doctora Leineweber. De esta manera, ella y un equipo de expertos de investigadores del genoma no buscan hacer innecesarias las herramientas de diagnóstico clásicas de la medicina, sino complementarlas con una faceta adicional. Actualmente, los investigadores se concentran en enfermedades cardiovasculares así como en enfermedades renales.

“Nuestra búsqueda de la o las variantes genéticas que contribuyen a la manifestación de una enfermedad, es similar a la del dicho de una aguja en el pajar”, indicó la doctora Leineweber. Para que estas variantes genéticas resalten más claramente, los científicos buscaron los así llamados fenotipos extremos: personas en las que una característica externa está marcada de forma particularmente intensa o débil. De esta manera, las personas de edad avanzada que en comparación con el promedio de edad tienen un sistema cardiovascular particularmente fuerte, pueden proporcionar explicación sobre variaciones protectoras que les faltan a los pacientes jóvenes en riesgo. “Así podemos saber qué genes son importantes para la función cardíaca a edad avanzada o importantes de manera básica”, explica la doctora Leineweber.

Los análisis bioinformáticos proporcionan información sobre genes de riesgo

Para que los científicos puedan encontrar las alteraciones genéticas patológicas de entre la millones de variantes, se requieren métodos modernos: “En esto nos ayudan las potentes computadoras y la estadística.

Solo de este modo podemos correlacionar el fenotipo de la insuficiencia cardíaca con marcadores genéticos”, explica el doctor Florian Sohler, bioinformático en el equipo interdisciplinario. Para ello, los investigadores buscan variantes genéticas que aparezcan con mayor frecuencia en un grupo de pacientes con problemas cardíacos en comparación con el grupo de control.

En muchos tumores                                      cerebrales encontramos                                                              una mutación específica en una determinada enzima.

Dr. Stefan Kaulfuss

99.5%

de la información genética humana es idéntica.

Comprender el cáncer a nivel genético

 

Desde principios de la década de 1980, tenemos evidencia experimental de que el cáncer es una enfermedad desencadenada por genes defectuosos. Como cada tumor es individual, los oncólogos quieren utilizar la genómica para descubrir qué distingue a una célula cancerosa de una célula corporal sana a nivel genético. "Tales análisis a gran escala se hicieron posibles después de que el genoma humano se secuenciara en 2001", explica el Dr. Peter Staller, director de tecnologías de validación objetivo de la división farmacéutica de Bayer. Hoy en día, esta tecnología es una parte importante de la investigación de Bayer. Los medicamentos contra el cáncer de la compañía que contienen los ingredientes activos sorafenib y regorafenib se desarrollaron en parte como resultado de los hallazgos sobre el genoma defectuoso de las células tumorales. Si los investigadores saben qué genes desencadenan el cáncer, pueden analizar qué procesos celulares desempeñan un papel en la patogénesis de la enfermedad. Luego intentan intervenir en este proceso con nuevos ingredientes activos. "Este enfoque es uno que estamos usando en oncología pero también en enfermedades cardiovasculares", dice Staller.

Una vez que se conoce el marcador genético, surge la pregunta de en qué punto interviene éste en el surgimiento de la enfermedad: “Si, por ejemplo, modifica la función de una proteína, postulamos que su funcionamiento incorrecto tiene un papel en el surgimiento de la enfermedad”, indica el doctor Sohler.

Demostrar las hipótesis mediante biología molecular

Dicha hipótesis deberá demostrarse experimentalmente en la siguiente etapa. Una nueva herramienta con la que los investigadores estudian la funcionalidad de las variantes genéticas es la Genome Editing. Con este método de biología molecular, la variante de riesgo se puede introducir controladamente en el gen responsable de la formación de la proteína presuntamente nociva. De este modo pueden estudiar las consecuencias fisiológicas de una variante genética en el sistema biológico.

"Áreas funcionales: investigación cardiovascular, # BAYER360"

Los investigadores verifican sus hipótesis en pacientes

Si los investigadores confirmaron el efecto nocivo de la molécula en todos los ensayos preliminares, verifican su hipótesis en el ser humano. En estos estudios clínicos no buscan un nuevo ingrediente activo, sino que verifican en pacientes la relación entre fenotipo y genotipo. Es decir, quieren determinar con mayor detalle en qué medida se diferencian las personas con la variante genética presuntamente nociva clínicamente de las personas sin la variante, por ejemplo, en lo que respecta a su evolución de la enfermedad. Expertos hablan de la validación clínica de una hipótesis. “A final de cuentas, el ser humano es la mejor base para comprender los procesos patológicos, generar hipótesis y desarrollar nuevos esquemas terapéuticos”, explica el doctor Daniel Freitag, experto en estudios genéticos en el equipo de la doctora Leineweber. En este tipo de estudios, los científicos analizan miles de pacientes. Una de las mayores dificultades es ...garantizar la calidad de cada juego de datos individual. “Si bien hacemos análisis genómicos, es decir, nos interesamos en especial por los genes, para la comparación de genotipo y fenotipo necesitamos en particular excelentes datos diagnósticos”, señala Sven Moosmang, científico clínico en el área Experimental Medicine. Los investigadores obtienen estos datos a través de cooperaciones con clínicas. “Además, mediante el intercambio permanente con médicos que acompañan a los pacientes, verificamos la relevancia de nuestros análisis. Este contacto con la vida diaria clínica es muy importante para nosotros”, resalta la doctora Leineweber. Si la variante nociva de la proteína pasó por el proceso y se pudo demostrar el efecto en todos los niveles, los investigadores desarrollan un ingrediente activo que tiene como objetivo exactamente esa proteína celular. Los investigadores vuelven a comprobar dicho ingrediente activo en numerosos experimentos - desde el cultivo celular hasta el modelo animal. En el diseño de los estudios clínicos sacan provecho del conocimiento que ya han recopilado a través de la función celular de la molécula diana.

El conocimiento sobre genética juega un papel importante en todos los niveles del procedimiento experimental. “La genética nos ayuda a conformar nuestros grupos de estudio de tal modo que los participantes respondan con una alta probabilidad a un medicamento nuevo. En ellos queremos influir positivamente en los procesos patológicos que están teniendo lugar”, asegura el doctor Moosmang. A partir de la información genética de pacientes se pueden obtener conocimientos sobre factores de riesgo y biomarcadores en relación con la causa y el proceso de la enfermedad. El planear y realizar los estudios clínicos con base en estos conocimientos ofrece un potencial inmenso. “Además de un mejor diseño de los estudios, generamos con ello un cambio de paradigmas: una vía del tratamiento sintomático hacia el tratamiento causal de la enfermedad, es decir, hacia un tratamiento con una relación clara con la causa de la enfermedad”, explica la doctora Leineweber.

Hay 10 millones

de puntos donde el código genético humano difiere de una persona a la siguiente.

Los estudios genómicos como los realizan la doctora Leineweber y sus colegas, generan cantidades inmensas de datos: “Estos datos siguen siendo valiosos incluso después de utilizarse en un estudio”, señala el doctor Dietmar Berndorff, experto en Biosample Management en la Investigación Clínica. Junto con un equipo global interdisciplinario, este investigador trabaja en la creación de una plataforma central en la que se puedan depositar y consultar los resultados de todos los estudios, cumpliendo con todos los requisitos de la protección de datos vigentes.

"Taller de Investigación Cardiovascular @ Bayer"

Una plataforma central permite que los conocimientos se puedan aprovechar a nivel mundial

El nombre del proyecto que dirige junto con Christiane Unger, IT Business Partner Clinical Sciences, y el cual se encuentra actualmente en la fase piloto, es: “Portal for translational data integration” o abreviado PORTIN. El nombre ya indica que los científicos no buscan un nuevo banco de datos, sino el acceso central a todos los datos genotípicos y fenotípicos de pacientes disponibles. Además, se busca que los investigadores de Bayer puedan consultar en la plataforma si hay muestras de tejido disponibles con un perfil molecular, genético o clínico definido con exactitud para sus amplios estudios. También el equipo alrededor de la doctora Leineweber combina los datos de sus estudios genómicos con PORTIN. “De este modo evitamos conjuntamente que experimentos o estudios completos se realicen varias veces”, explica el doctor Berndorff. Una vez que se establezca una plataforma de este tipo, los ingredientes activos se podrán desarrollar y convertirse en medicamentos más rápida y eficientemente. “Invertimos mucho dinero en estudios clínicos y, por lo mismo, debemos transformar sus resultados en conocimiento permanentemente disponible, contribuyendo así a la optimización de futuros estudios”, agregó el doctor Berndorff.

Reunir toda la información relevante es algo que también desea la doctora Leineweber: “En el caso de muchas enfermedades, aún solo podemos tratar los síntomas. Sin embargo, los nuevos métodos nos permiten tener una mirada mucho más profunda en los mecanismos celulares hasta el nivel del cosmos molecular y comprender así las causas de la enfermedad.” Abren un potencial inmenso para la medicina, pues con su ayuda la asistencia a los pacientes podría ser tan individual como cada una de las personas.

Para comparar genotipos y fenotipos, lo que necesitamos en particular es una excelente información de diagnóstico.

Profesor Sven Moosmang, científico clínico en el departamento de Medicina Experimental.

5,800 genomas de pacientes
con problemas renales

El corazón y los riñones están estrechamente vinculados a nivel fisiológico: no puede funcionar el uno sin los otros y viceversa. En el marco del estudio German Chronic Kidney Disease - abreviado GCKD -, en el que participan 170 investigadores de los riñones de toda Alemania, el equipo de la doctora Kirsten Leineweber colabora con tres clínicas universitarias en Friburgo, Erlangen e Innsbruck. “De nuestros socios recibimos datos fenotípicos exquisitos de pacientes con insuficiencia renal”, dice la Doctora Leineweber. Los datos están anonimizados, pero les permiten a los investigadores seguir la evolución de la enfermedad de 5,800 participantes en el estudio a lo largo de cuatro años. Así obtienen de sus socios un juego de datos completo de los pacientes antes del estudio, a la mitad del mismo y al final. “En cada paciente analizamos el genoma completo. De este modo podemos correlacionar la evolución en el tiempo de la enfermedad con marcadores genéticos”, explica la doctora Leineweber. Ella y su equipo generan conocimiento básico sobre la enfermedad, “la cual, a pesar de la buena situación de asistencia, lamentablemente sigue siendo mortal”, continuó la doctora Leineweber.

Compilando toda la información relevante: ese es el objetivo de Leineweber también. "Para muchas enfermedades, solo podemos tratar los síntomas. Pero los nuevos métodos nos permiten mirar más profundamente en los mecanismos celulares, hasta el nivel molecular, para que podamos entender las causas de las enfermedades. "Su trabajo podría tener un inmenso potencial médico. Podría posibilitar la atención del paciente tan individual como la persona que está siendo tratada.

Los doctores Frank Eitner y Hana Cernecka conversando: el taller postdoc “Cardiovascular-Research@Bayer” les permite a los doctorandos antes de obtener su doctorado así como a los postdocs echar un vistazo a la investigación industrial. En el recinto del encuentro en Velbert realizan un intercambio intensivo con científicos de Bayer.

Investigadores de la nueva generación en una encrucijada

Los impulsores de la investigación académica como invitados en Bayer: el doctor Frank Eitner, responsable del área en la investigación Cardiovascular en la División Pharmaceutical de Bayer, invitó a 24 jóvenes talentos al segundo taller postdoc “Cardiovascular-Research@Bayer” del 14 al 16 de abril. “Este encuentro beneficia a ambas partes”, asegura el doctor Eitner. “Los jóvenes científicos pueden echar un vistazo a la investigación farmacológica de Bayer y nosotros conocemos a excelentes egresados y a sus ideas.”

Los postdocs o doctorados poco antes de obtener su doctorado presentaron y discutieron sus resultados en una sesión de carteles. Posteriormente abandonaron el recinto de reunión en Velbert para hacer una visita a los laboratorios de Bayer en Wuppertal. El último día, los investigadores de la nueva generación hablaron con expertos de Bayer sobre casos reales. Así, se abocaron a planteamientos como a los que se enfrenta también la investigación de Bayer. “Este es en lo personal mi punto estelar y la animada participación de nuestros invitados siempre me deja sorprendido”, agregó el doctor Eitner. En especial la búsqueda creativa de soluciones para problemas actuales de la investigación farmacológica es algo que entusiasma permanentemente a muchos participantes en el taller: entretanto, el doctor Daniel Freitag y la doctora Hana Cernecka, dos participantes del primer taller, ya trabajan en Bayer. El doctor Freitag, quien actualmente investiga en el equipo de la doctora Kirsten Leineweber, implementa de este modo lo que formuló como deseo después del encuentro: “Me gustaría impulsar la investigación farmacológica para mejorar así o, incluso, salvar la vida de pacientes.”

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Última Actualización: Enero, 2018

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